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건국대 김양미 교수팀, 곤충 항균 펩타이드의 패혈증 치료 원리 규명
건국대 김양미 교수팀, 곤충 항균 펩타이드의 패혈증 치료 원리 규명
  • 방완재
  • 승인 2022.03.07 10:28
  • 댓글 0
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국제 저명 학술지인 PNAS에 논문게재
김양미 교수
김양미 교수

건국대학교 KU융합과학기술원 김양미 교수(시스템생명공학과) 연구팀이 곤충 항균 펩타이드의 패혈증 치료 원리를 규명해 치료제를 개발할 수 있는 가능성을 높였다.

김 교수팀은 곤충의 향균 펩타이드가 그람음성균의 세포외막 성분인 내독소(LPS)와 결합하여 톨유사수용체(TLR) 4를 제어함으로써 패혈증을 치료하는 원리를 구조 기반 상호작용으로 규명했다. 관련 연구는 세계적 권위의 국제 학술지인 '미국국립과학원회보(PNAS)’에 온라인 게재되었다.

우리 몸은 그람음성균에 감염되면 선천성 면역 시스템에서 핵심적인 역할을 하는 TLR4가 MD-2 단백질과 복합체를 형성하며 LPS의 분자 패턴을 인식해 면역반응을 일으킨다. 이때 LPS에 의해 과도한 면역반응이 일어나게 되면 사이토카인 폭풍을 유도하고 치명적인 패혈증으로 진행된다. 인간과 같은 고등동물이 후천성 면역 시스템을 함께 가동해 몸을 방어하는 것과는 달리, 곤충은 선천성 면역 시스템만으로 병원균의 침입을 방어하는데 이때 살균능력을 가진 항균 펩타이드와 같은 선천성 면역인자를 분비한다.

김 교수팀은 곤충의 세크로핀 계열 항균 펩타이드인 파필리오신이 여러 약물에 내성을 가진 그람음성균 치료의 최후 보루 항생제로 불리는 폴리믹신보다도 10배 이상 강한 결합력으로 LPS를 제거한다는 것을 확인했다. 또한 유사한 결합 패턴으로 LPS와 TLR4의 결합을 방해함으로써 과도한 TLR4 면역반응을 제어해 패혈증을 원천적으로 치료하는 핵심원리를 규명했다. 김 교수는 곤충의 선천성 면역인자인 항균 펩타이드 분자 구조와 그람음성균의 LPS 분자 패턴의 유사성에 착안하여, LPS를 인식하는 인간의 TLR4 매개 면역반응 조절과 곤충의 톨수용체를 포함하는 선천성 면역반응이 구조, 기능적으로 유사할 것임을 시사했다.

김 교수는 단백질과 항균 펩타이드의 삼차원 구조를 연구하여 다양한 신약을 개발해 왔고 항생제와 화장품 소재로 실용화해 왔다. 김 교수는 이번 연구결과에 기반해 설계한 12개 잔기 신규 펩타이드의 패혈증 치료 효과를 확인, 그람음성 내성균에 대처할 치료제로 개발 중이다. 최근 김 교수가 단디바이오사이언스와 공동연구로 LPS와의 결합구조에 기반해 개발한 DD-S052 펩타이드 패혈증 치료제는 전임상시험이 완료되어 올해 임상 1상에 진입할 예정이다.

김 교수는 “최근 항생제 남용으로 인한 슈퍼박테리아의 등장과 세균 감염으로 인한 패혈증 사망률이 급증하고 있다”며 “이번 연구는 내성균 치료제 개발을 위한 원천기술 확보로 그 파급효과가 클 것으로 기대된다”고 말했다.

이번 연구성과는 과학기술정보통신부의 중견연구사업의 지원으로 수행됐다.

(A) 곤충의 세크로핀 계열 항균 펩타이드인 파필리오신은 기존 항생제와는 달리 그람음성균의 세포막을 파괴하는 항균기전으로 광범위한 다제내성 그람음성균에 우수한 항균효과를 가진다. (B) 파필리오신은 LPS가 세포막 수용체에 결합하는 것을 방해할 뿐 아니라 폴리믹신과는 달리 TLR4에 이미 결합된 LPS의 제거효과도 우수하며 TLR4의 과도한 면역반응을 제어한다. (C) TLR4와 펩타이드의 결합에 중요한 역할을 하는 Arg13과 Arg16잔기를 Glu이나 Ala으로 치환하면 TLR4 면역반응을 조절하는 활성을 잃는다.
(A) 곤충의 세크로핀 계열 항균 펩타이드인 파필리오신은 기존 항생제와는 달리 그람음성균의 세포막을 파괴하는 항균기전으로 광범위한 다제내성 그람음성균에 우수한 항균효과를 가진다. (B) 파필리오신은 LPS가 세포막 수용체에 결합하는 것을 방해할 뿐 아니라 폴리믹신과는 달리 TLR4에 이미 결합된 LPS의 제거효과도 우수하며 TLR4의 과도한 면역반응을 제어한다. (C) TLR4와 펩타이드의 결합에 중요한 역할을 하는 Arg13과 Arg16잔기를 Glu이나 Ala으로 치환하면 TLR4 면역반응을 조절하는 활성을 잃는다.
(A) 인간의 TLR4/MD-2와 LPS의 결합구조(3FXI)와 파필리오신의 결합모델을 비교하면 LPS와 펩타이드가 유사한 결합 패턴을 가짐을 알 수 있다. 37개 잔기로 이루어진 파필리오신은 두 개의 나선구조로 이루어져 있는데 소수성 나선구조 영역이 MD-2의 소수성 포켓에 결합하며 양친매성 나선구조 영역은 TLR4와 MD-2의 경계면에 결합한다. 따라서 유사한 결합패턴을 가지는 LPS와 TLR4/MD-2의 결합을 방해함으로서 TLR4의 과도한 면역반응을 제어한다. (B) 패혈증 동물모델 실험에서 파필리오신은 TLR4의 과도한 면역반응 결과 생성된 사이토카인 쇼크를 억제하며, 폐나 신장 등의 장기 손상을 치료하는 효과가 확인되었다.
(A) 인간의 TLR4/MD-2와 LPS의 결합구조(3FXI)와 파필리오신의 결합모델을 비교하면 LPS와 펩타이드가 유사한 결합 패턴을 가짐을 알 수 있다. 37개 잔기로 이루어진 파필리오신은 두 개의 나선구조로 이루어져 있는데 소수성 나선구조 영역이 MD-2의 소수성 포켓에 결합하며 양친매성 나선구조 영역은 TLR4와 MD-2의 경계면에 결합한다. 따라서 유사한 결합패턴을 가지는 LPS와 TLR4/MD-2의 결합을 방해함으로서 TLR4의 과도한 면역반응을 제어한다. (B) 패혈증 동물모델 실험에서 파필리오신은 TLR4의 과도한 면역반응 결과 생성된 사이토카인 쇼크를 억제하며, 폐나 신장 등의 장기 손상을 치료하는 효과가 확인되었다.

 


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