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고려대 이병천 교수팀, 노인성 질환 진단에 획기적인 바이오센서 개발
고려대 이병천 교수팀, 노인성 질환 진단에 획기적인 바이오센서 개발
  • 이지원
  • 승인 2021.05.27 09:24
  • 댓글 0
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노인성 질환의 원인이 되는 산화스트레스 측정 가능해져
노화 및 산화스트레스 관련 진단 및 항산화제 효능 평가 등에 활용 가능

고려대 이병천 교수 연구팀이 노인성 질환의 원인이 되는 산화스트레스를 측정할 수 있는 형광단백질 기반 바이오센서를 개발했다. 

우리 몸은 다양한 항산화 시스템을 통해 활성산소의 발생에 대응할 수 있다.

그러나 노화가 진행되면 항산화 시스템의 균형이 무너지고 활성산소가 많아지면서 생체분자들의 손상이 축적되어 산화스트레스의 주요한 원인이 된다.

산화스트레스는 다양한 노인성 질환의 원인이 되기 때문에 체내 활성산소의 정확한 측정은 노인성 질환을 진단 및 예방하기 위해 중요한 정보이다.

그동안 생체 내 활성산소의 양을 측정하기 위해 다양한 방법들이 고안되었으나 활성산소는 순간적으로 발생하고 다른 생체 내 물질들과 즉각적으로 반응하기 때문에 일반적인 생체 샘플에서 활성산소의 양을 직접 측정하기에 어려움이 있었다.

이러한 한계를 극복하기 위해 이병천 교수 연구팀은 활성산소에 의해 직접 산화되며 고등동물의 생체 내에서는 효소 반응을 거치지 않아 지속해서 축적되는 새로운 산화스트레스의 바이오마커(측정지표)인 free methionine-R-sulfoxide (fMetRO)를 제시했다.

아울러 이 바이오마커의 양을 정확하게 측정할 수 있는 형광단백질 기반 바이오센서(TYfR; TrxA-cpYFP-fRMsr)를 개발하였다.

TrxA-cpYFP-fRMsr (TYfR)의 센서의 구조 모식도 및 작동 원리fRMsr과 Trx1 단백질 사이의 거리에 따라 cpYFP의 형광 값이 변화하며 이를 통해 산화스트레스의 바이오마커(측정지표)인 fMetRO의 양을 측정할 수 있다. 사진=고려대
그림1. TrxA-cpYFP-fRMsr (TYfR)의 센서의 구조 모식도 및 작동 원리
fRMsr과 Trx1 단백질 사이의 거리에 따라 cpYFP의 형광 값이 변화하며 이를 통해 산화스트레스의 바이오마커(측정지표)인 fMetRO의 양을 측정할 수 있다. 사진=고려대

이를 통해 체내 산화스트레스를 정량적으로 측정할 수 있을 뿐만 아니라 노인성 질환의 진단 도구로 활용할 수 있는 기반을 마련하였다.

개발한 바이오센서를 이용하여 대표적인 노인성 질환이자 산화스트레스의 축적에 기인하는 것으로 알려진 골관절염과 급성 관상동맥 증후군에 대하여 마우스 모델 및 환자의 혈청 샘플에서 fMetRO가 확연히 축적되는 것을 TYfR 센서를 통해 확인하였다.

이는 TYfR 센서가 향후 노인성 질환의 진단 도구로써 활용 가능하다는 것을 입증해주었다. 

In vitro test를 통한 기질 특이성 확인 및 질병 모델 혈청 샘플에서 유의성 확인In vitro test를 통해 TYfR 센서가 fMetRO에 매우 특이적이며 nM 단위까지 민감하게 검출할 수 있음을 확인하였다. 그리고 As2O3를 통해 산화스트레스를 유도한 마우스에서 시간이 지남에 따라 혈청 내에 fMetRO가 확연히 축적되는 것 역시 확인하였다. 최종적으로 산화스트레스 관련 노인성 질환인 골관절염 유도 마우스 (DMM surgery model) 및 급성 관상동맥증후군 (ACS; acute coronary syndrome, PCI; percutaneous coronary intervention) 환자의 혈청 샘플에 대하여 대조군 대비 유의한 결과를 얻었다. 사진=고려대

그림2. In vitro test를 통한 기질 특이성 확인 및 질병 모델 혈청 샘플에서 유의성 확인
In vitro test를 통해 TYfR 센서가 fMetRO에 매우 특이적이며 nM 단위까지 민감하게 검출할 수 있음을 확인하였다. 그리고 As2O3를 통해 산화스트레스를 유도한 마우스에서 시간이 지남에 따라 혈청 내에 fMetRO가 확연히 축적되는 것 역시 확인하였다. 최종적으로 산화스트레스 관련 노인성 질환인 골관절염 유도 마우스 (DMM surgery model) 및 급성 관상동맥증후군 (ACS; acute coronary syndrome, PCI; percutaneous coronary intervention) 환자의 혈청 샘플에 대하여 대조군 대비 유의한 결과를 얻었다. 사진=고려대

TYfR 센서는 매우 소량의 혈청 샘플만으로도 기존의 여느 방법보다도 정확하게 fMetRO를 통해 산화스트레스 수준을 측정할 수 있으며 혈청 외의 여러 바이오샘플에 대해서도 적용이 가능하여 향후 산화스트레스에 기인하는 노인성 질환의 진단에 널리 활용될 가능성이 크다.

TYfR 센서를 이용한 in vivo 실시간 산화스트레스 측정오른쪽 이미지는 HEK293FT 세포주에 TYfR 센서를 발현시켜 기질 처리후 시간에 따른 형광변화를 live cell imaging을 통해 얻었으며, 왼쪽 이미지는 면역결핍 마우스 모델에 TYfR 센서를 꼬리정맥에 주입하고 As2O3를 통해 산화스트레스를 유도한 후 시간에 따른 형광 변화를 in vivo imaging system을 통해 얻었다. 이를 통해 TYfR 센서가 생체 내 산화스트레스를 실시간으로 검출할 수 있음을 입증하였다. 사진=고려대
그림3. TYfR 센서를 이용한 in vivo 실시간 산화스트레스 측정
오른쪽 이미지는 HEK293FT 세포주에 TYfR 센서를 발현시켜 기질 처리후 시간에 따른 형광변화를 live cell imaging을 통해 얻었으며, 왼쪽 이미지는 면역결핍 마우스 모델에 TYfR 센서를 꼬리정맥에 주입하고 As2O3를 통해 산화스트레스를 유도한 후 시간에 따른 형광 변화를 in vivo imaging system을 통해 얻었다. 이를 통해 TYfR 센서가 생체 내 산화스트레스를 실시간으로 검출할 수 있음을 입증하였다. 사진=고려대

 

또한 노화 및 산화스트레스에 대한 기초 연구에서부터, 관련 질환에 대한 의약품 및 항산화제의 효능 평가까지 다양한 분야에서 활용될 수 있다.

바이오센서 관련 시장은 지속해서 성장하고 있으며, 특히 질병 진단을 위한 의료용 바이오센서 분야가 가장 큰 시장을 차지하고 있다.

더불어 인구 고령화가 가속되면서 노인성 질환에 대한 진단 도구의 필요성이 증가하고 있다.

이번 연구의 성과는 JCR 분석화학분야 1위 저널 ‘바이오센서스 앤 바이오일렉트로닉스 (Biosensors and Bioelectronics)’에 4월 15일 게재되었다.

논문 게재와 함께 TYfR 센서에 대해 특허를 출원하였으며, 특허 등록 후 기술 이전을 통해 상용화가 진행될 예정이다.


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