국내 연구진이 세계 최초로 천연단백물질 유래 9개 펩타이드 신물질을 개발하여 치매(알츠하이머병) 치료제 개발에 새로운 길이 열렸다.

과학기술정보통신부(장관 최기영)는 경상국립대학교(GNU·총장 권순기) 생명과학부/응용생명과학부 김명옥 교수 연구팀이 항당뇨 호르몬 중 하나인 아디포넥틴*의 수용체에 특이적으로 결합이 가능한 천연단백물질 유래 9개 서열 펩타이드*로 알츠하이머병을 치료할 수 있는 신물질 개발에 성공하였다고 밝혔다. 

알츠하이머병에서 나타나는 여러 병리학적 특징인 비정상적 단백질 응집의 완화, 신경세포 인슐린 저항성 회복, 시냅스 및 인지 기능 회복 등을 확인하여 알츠하이머병의 치료제 개발 가능성을 제시하한 것이다. 
*아디포넥틴: 지방세포에서 분비되는 단백질. 체내 포도당과 지방 대사에 관여하며, 항당뇨 호르몬으로도 알려져 있다.
*펩타이드: 아미노산으로 이루어진 생체 구성물질

김명옥 교수팀은 세계 최초로 짧은 서열의 9개 펩타이드로 현재 뇌질환 치료제의 문제 중 하나인 혈액뇌장벽 통과 문제를 해결하였다. 이를 통해 알츠하이머병을 뇌의 에너지 대사 저하 관점으로 접근하여 알츠하이머병을 치료할 수 있는 기전을 규명하는 등 새로운 패러다임을 제시한 연구결과를 인정받아 세계적인 학술지 《분자 신경퇴화(Molecular Neurodegeneration)》 (인용지수 10, JCR 상위 4%)에 2021년 4월 19일 온라인 발표되었다.
*논문명: Adiponectin mimetic novel nonapeptide rescues aberrant neuronal metabolic associated memory deficits in Alzheimer’s disease
(저자정보: 김명옥 경상국립대학교 책임교신저자, 김민우, 조명훈 경상국립대학교 포함 총 10명)

또한 이 논문의 주된 내용으로 바탕으로 알츠하이머 치료제의 개발과 실용화·상용화를 염두에 두고 미국, 중국, 독일, 프랑스, 영국, 대한민국에 이미 특허 등록을 완료하는 등 원천기술을 확보함으로써(’18-’20) 상용화가 가속화할 것으로 기대된다. 이번에 세계적인 학술지에 논문이 게재됨으로써 이 기술의 원천성은 더욱 강화될 것으로 평가된다.
*특허명: ‘9개 펩타이드를 유효 성분으로 함유하는 알츠하이머병의 예방 및 치료용 조성물’

퇴행성 뇌질환 중 하나인 알츠하이머병은 비정상적 단백질(아밀로이드 베타, 과인산화타우 등)의 응집, 신경세포의 사멸과 비정상적 신경교세포의 염증 반응 등을 동반하나, 유전적·환경적 요인의 다양성으로 인해 기전을 밝히는 것에 어려움을 겪고 있었다.

최근 알츠하이머병에 관한 새로운 병리학적 특징들이 밝혀지고 있으며, 그중 신경세포의 에너지 대사 저하가 주목받고 있다. 특히, 신경세포의 에너지 대사 저하의 주된 원인으로 대사 질환의 병리학적 특징 중 하나인 인슐린 저항성으로 지목되면서, 인슐린 저항성 개선을 통한 알츠하이머병 치료 기술이 점점 모습을 드러내고 있다. 

김명옥 교수 연구팀은 체내에 존재하는 단백질 가운데 에너지 대사를 촉진하는 단백질인 아디포넥틴에 주목했다. 아디포넥틴은 지방세포에서 분비되는 단백질로 인슐린 저항성을 억제하는 기능을 가진다. 아디포넥틴은 아디포넥틴 수용체를 통해 작용하는데, 아디포넥틴 수용체 1은 뇌에서 특히 많이 발현된다. 연구팀은 치매 환자의 뇌 조직에서 아디포넥틴 수용체 1의 발현이 현저히 감소함을 규명하였다. 이는 신경세포의 아디포넥틴 신호 전달을 다시 활성화하는 것이 알츠하이머병 치료를 위한 새로운 방식임을 의미하는 중요한 단서였다.

하지만, 체내 단백질을 정제해서 치료 물질로 쓰기에는 현실적인 어려움이 컸다. 이를 해결하기 위해 연구팀은 아디포넥틴과 상동성을 가진 천연 단백 물질에 주목하였다. 그리고 동일한 효능을 보이면서 동시에 크기를 줄인 9개 길이의 짧은 서열의 펩타이드를 개발하였다. 또한, 짧은 서열의 펩타이드는 합성이 용이하여 경제성까지 확보하기 위함이었다. 따라서 이 물질은 아디포넥틴과 상동성을 가진 천연단백물질로 표준화하였을 뿐만 아니라 합성이 용이하여 충분한 경제성도 확보한 것으로 평가된다.

연구팀은 알츠하이머병 생쥐 모델에 개발된 펩타이드를 일정기간 투여하여 비정상적 단백질의 응집이 감소하고, 시냅스 기능 촉진에 따른 인지 능력이 개선되었음을 확인하였으며, 또한 신경세포의 에너지 대사 및 인슐린 저항성이 회복되는 것을 확인하였다.

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