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세계 최초 생쥐 통증 실시간 측정 성공”
경희대학교(총장 한균태) 한의과대학 김선광 교수 연구팀이 서울대학교 의과대학 김상정 교수 연구팀과 함께 뉴로이미징-AI 융합기술을 활용해 세계 최초로 생쥐가 느끼는 통증을 실시간 측정하는 데 성공했다. 한국연구재단의 지원으로 진행된 이번 연구는 ‘Development of a spontaneous pain indicator based on brain cellular calcium using deep learning’이라는 제목의 논문으로 8월 18일 의학(연구·실험) 분야 유수의 저널 중 하나인 <실험분자의학(Experimental & Molecular Medicine, EMM)>(IF=12.178)의 온라인판에 게재됐다.
난치성 질환인 만성통증, 외부 자극 없이 나타나는 자발통 대상 효능평가 적어
‘만성통증(Chronic pain)’은 전 세계에서 수백만 명의 환자가 보고되는 난치성 질환이다. 극심한 통증으로 환자의 일상생활을 힘들게 하고, 극심한 경우에는 극단적 선택을 하는 환자들도 있을 정도로 사회경제적 문제를 야기한다. 별다른 외부 자극 없이 통증이 지속적으로 나타나는 ‘자발통(Spontaneous pain)’은 만성통증의 가장 중요한 임상 문제이다. 하지만 외부 자극으로 발생하는 ‘유발통(Stimulus-evoked pain)’에 비해 진단과 치료가 매우 어렵다.
그동안 만성통증 동물 모델을 이용한 전임상 시험을 통해 진통제 신약 개발을 위한 많은 노력이 이뤄졌다. 하지만 대부분 임상 시험에서 실패해 여전히 오래전 개발된 마약성 진통제나 항전간제, 항우울제 등이 처방되는 실정이다. 이런 약물들은 만성통증에 효과가 미약하거나 중독과 같은 부작용 등 또 다른 문제를 일으킨다. 비마약성 진통제의 개발이 절실한 상황이다. 수많은 신약이 임상 시험에서 실패하는 이유는 자발통 보다는 유발통에 대해서만 효능평가가 이뤄졌기 때문이다.
전임상 동물 모델로 많이 활용되는 생쥐는 말로 통증을 표현할 수 없어 자발통을 객관적, 정량적으로 측정할 방법이 없었다. 최근에는 생쥐가 아플 때 얼굴에 나타나는 표정을 점수화해 자발통을 평가하는 방법이 개발됐지만, 만성통증에는 적용할 수 없다는 한계가 있다. 김선광 교수 연구팀은 최신 현미경 기법인 ‘생체 내 다광자 칼슘 이미징(In Vivo Multi-photon Calcium Imaging)’을 활용해 깨어 있는 생쥐의 대뇌피질에서 수백 개의 신경세포 활동을 동시에 기록하고 딥러닝 알고리즘인 ‘AI-bRNN’ 기술로 분석해 생쥐가 언제, 얼마나 아픈지를 객관적으로 정량화하는 데 성공했다. 이 뇌신경-AI 융합기술을 기존 진통제의 효능평가에 적용한 결과, 임상에서 나타나는 결과와 가장 유사한 결과가 나타났다.
다양한 실험 통해 만성통증 진단 및 진통제 혁신 신약 개발 응용 가능성 확인
연구팀은 생체 내 이광자 칼슘 이미징 기법으로 포르말린 약물로 유도된 통증 상태 생쥐의 대뇌 체성감각피질(S1 cortex)에서 세포 내 칼슘 활성화 신호를 획득했다. 비통증 및 통증 상태의 칼슘 신호 데이터를 활용해 통증 판정을 위한 딥러닝 모델을 학습했다. 다양한 강도의 포르말린 통증과 다양한 약물의 진통 효과를 성공적으로 예측해 모델의 통증 판정 성능을 검증했다.
확립된 통증 판정 딥러닝 모델이 포르말린 통증뿐만 아니라 만성통증 등 다양한 통증 모델에 광범위한 적용 가능성을 검증하기 위한 추가 실험도 진행했다. 임상과 연계성이 높은 화학요법 유발 말초신경병증(Chemotherapy-induced peripheral neuropathy) 모델 및 신경 손상(Partial sciatic nerve ligation, 부분적 좌골신경 결찰)에 의한 만성 신경병증성 통증 모델, 그리고 전임상 실험에서 자주 사용되는 염증성 통증(CFA) 및 캡사이신(Capsacin)으로 유도된 통증 모델에서 나타나는 자발통을 딥러닝 모델이 정확하게 측정할 수 있음도 확인했다.
딥러닝을 활용한 뇌 신호 분석기법을 다양한 뇌 영역과 세포 타입에도 적용할 수 있을지도 확인했다. 연구팀은 소뇌(Cerebellum) 버그만 글리아세포(Bergman glia)의 칼슘 신호 데이터를 기반으로 딥러닝 모델을 학습했다. 이 딥러닝 모델은 캡사이신으로 유도된 통증을 성공적으로 측정했다. 통증과 구별되는 체성감각피질에서 나타나는 가려움(Itch) 신호도 판정할 수 있는지도 파악했다. 클로로퀸(Chloroquine)을 생쥐에 주사해 가려움을 유도하고 분석했다. 그 결과 가려움 신호는 특별한 자극이 없었던 대조군과 포르말린 통증 상태와 분명하게 구분됐다.
이번 연구 결과는 향후 만성통증의 진단 및 진통제 혁신 신약 개발에 광범위하게 응용할 수 있을 것으로 기대된다. 김선광 교수는 “이번 연구를 통해 전임상 동물 모델에서 통증을 실시간으로 측정하는 세계 유일의 뇌신경-AI 융합 원천기술을 확보했다”라며 “당장 국내외 제약사들의 성공적인 비마약성 진통제 신약 개발을 촉진할 수 있을 것으로 기대된다. 가까운 미래에 이 기술을 확장해 현재 특정 해결책이 없는 만성통증 환자의 객관적 진단 기술을 개발하고자 한다”라고 밝혔다.
