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아주대 연구팀 참여 공동연구진, 암 유발 유전자로서 NRF2 역할에 대한 새로운 패러다임 제시
아주대 연구팀 참여 공동연구진, 암 유발 유전자로서 NRF2 역할에 대한 새로운 패러다임 제시
  • 이혜인
  • 승인 2020.10.27 17:03
  • 댓글 0
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- 클리니컬 캔서 리서치(Clinical Cancer Research) 10월19일자 게재
- 암 발생 및 항암 치료에서 NRF2의 새로운 역할 규명.. 신약개발도 추진 중

아주대 연구팀이 참여한 국제 공동연구진이 그동안 암 예방 및 치료에 도움을 주는 것으로 알려졌던 특정 유전자가 실제 암을 유발하는 역할을 하고 있음을 규명해냈다. 

27일 아주대학교는 전상민 교수(약학과) 공동 연구팀이 종양 억제 유전자로 알려졌던 NRF2가 실제 암 발생을 촉진할 뿐 아니라 암 환자의 나쁜 예후와도 관련이 있음을 확인했다고 밝혔다. 관련 논문은 ‘NRF2 활성화의 공격적 폐암 발생 촉진 및 나쁜 임상 결과와의 관련성 규명(NRF2 activation promotes aggressive lung cancer and associates with poor clinical outcomes)’으로 <클리니컬 캔서 리서치(Clinical Cancer Research)> 10월 19일자에 게재됐다.

이번 연구에는 아주대 전상민 교수와 박사과정 최은지 학생, 미국 제넨텍(Genentech) 바이오테크와 존스홉킨스 의대 연구진이 참여했다. 보건복지부 암 정복 추진 연구개발 사업과 미래창조과학부 기초연구지원사업(개인기초연구)의 지원을 받았다.

NRF2(Nuclear factor E2-related factor 2)는 항산화 항산화 : 항산화는 산화의 억제를 뜻하는 것으로 활성산소를 줄이거나 제거하는 것을 의미한다. 일반적으로 과도한 활성산소는 세포사멸을 유도하거나 유전자 돌연변이를 유발하여 암 발생을 증가시키기 때문에 항산화를 촉진시킴으로써 세포사멸을 막고 암 발생을 억제시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 하지만 최근에는 암세포에서도 과도한 활성산소에 의한 세포 사멸로부터 보호하기 위해 항산화 기전이 활성화되어 있는 것으로 보고되었다.
 작용을 하는 전사인자 전사인자 : 핵내 DNA 프로모터 부위에 결합하여 전사, 즉 mRNA 발현을 조절하는 단백질이다.
로 활성화되면 활성산소를 줄여 암 예방과 치료에 도움을 주는 종양 억제 유전자로 알려져 왔다. 그러나 최근 암 유전체 연구를 통해 폐암을 비롯한 다양한 암에서 NRF2가 활성화되어 있는 것으로 밝혀지면서 오히려 암을 유발하는 종양 촉진 유전자일 수 있다는 가능성이 제기되어 왔다. 

폐암에서 NRF2의 활성화는 다른 종양 억제 유전자인 STK11/LKB1의 돌연변이와 함께 발생한다는 보고도 있었다. 이에 공동 연구팀은 유전자 변형 폐암 마우스 모델(Kras/Keap1/Stk11-KO)을 확립하여 실험을 진행하고, 최근 대규모로 실시된 폐암 임상시험(OAK, IMpower131) 결과도 분석했다.  

연구팀은 유전자 변형 마우스 모델에서 NRF2 활성화가 폐암 발생을 촉진 시키고, 생존율을 감소시킴을 확인했다. STK11 돌연변이는 활성산소를 증가시키고 폐암 발생 역시 촉진 시키는 것으로 나타났다. STK11 돌연변이와 NRF2 활성화를 동시에 유발시킨 경우 활성산소 증가를 억제해 폐암 발생을 더욱 촉진했고 생존율도 크게 감소했다. 이를 통해 연구팀은 폐암에서 NRF2 활성화와 STK11 돌연변이가 동시에 발견되는 이유는 NRF2 활성화가 STK11 돌연변이에 의한 산화 스트레스를 줄여 폐암 세포의 생존 및 성장에 시너지 효과가 있기 때문임을 밝혀냈다.  

즉, 이번 연구를 통해 기존 ‘암 억제 유전자’로 알려졌던 NRF2는 ‘암 유발 유전자’임을 증명한 것. 또 최근 임상시험을 분석해 NRF2가 활성화되어 있는 폐암 환자는 그렇지 않은 환자 보다 항암 화학 요법 및 면역 요법에 대한 예후가 나쁘고 생존율도 크게 떨어지는 것을 확인했다.

전상민 교수는 “이번 연구는 암에서 NRF2의 역할에 대해 기존과 다른 새로운 패러다임을 제시하는 것”이라며 “그동안 암의 예방과 치료를 위해 NRF2 활성화 약물을 개발하기 위한 시도가 많았지만, 이제는 전 세계적으로 NRF2 억제제 개발에 관심이 높아지고 있다”고 설명했다.

전상민 교수 연구팀은 NRF2 억제제를 세계 최초로 발굴하기 위한 노력을 이어가고 있다. 전상민 교수는 최근 자체 발굴한 NRF2 억제 후보물질의 임상개발을 위해 바이오 벤처 ㈜에스씨엘테라퓨틱스를 공동 설립해 전임상 시험을 진행하고 있다. 


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