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가시광선으로 약물 ‘뼈대’ 만든다!
가시광선으로 약물 ‘뼈대’ 만든다!
  • 이혜인
  • 승인 2020.06.11 14:37
  • 댓글 0
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UNIST 박철민 교수팀, 가시광 촉매화 반응으로‘사이클로뷰텐’골격체 합성
다양한 ‘작용기’ 가질 수 있고 합성 효율 높아... Nature Comm. 논문 게재

  약물을 구성하는 ‘뼈대’를 가시광선을 이용해 합성 하는 기술이 개발됐다. 새로운 합성 기술은 신약 개발이나, 기존 약의 부작용 개선 연구에 도움을 줄 전망이다.

  UNIST 자연과학부의 박철민 교수 연구팀은 가시광선 가시광선: 빛(태양광)은 고유의 파장을 갖는데, 이중 인간이 감지할 수 있는 영역의 파장. 자외선 영역보다 파장이 길다. 참고로 파장과 에너지는 반비례한다. 
과 광촉매를 이용해 ‘사이클로뷰텐(cyclobutene) 화합물’을 합성하는 데 성공했다. 약물은 나무 기둥과 같은 ‘골격체’(skeleton)와 다양한 ‘곁가지’인 ‘작용기’ 작용기: 유기 화합물의 화학 반응적 특성이나 화합물의 성질을 결정하는데 중요한 역할을 하는 특정 원자단이나 구조들을 일컬어 작용기라고 한다
가 붙어있는 구조를 갖는데, 사이클로뷰텐은 이 ‘골격체’ 중 하나이다. 연구팀이 개발한 사이클로뷰텐 합성법을 이용하면 작용기의 손상 없이 높은 효율로 사이클로뷰텐 화합물을 합성 할 수 있다.

  약물은 체내에 존재 하는 단백질과 같은 분자와 결합해 그 분자와 관련 있는 생물학적 기능을 활성화 하거나 억제해 치료효과를 발휘한다. 약물과 생체 분자간 결합은 마치 열쇠와 자물쇠 관계처럼 정교하기 때문에 약물 분자를 특정 구조로 합성하는 것이 매우 중요하다.
  약물과 천연유래물의 핵심구조체인 ‘사이클로뷰텐’은 합성하기 까다로운 골격체 중 하나다. 4개의 탄소 원자가 4각형 고리 모양 구조를 갖는데 고리의 꺽임 부분이 불안정(ring strain)하기 때문이다. 자외선을 이용해 합성 할 수 있지만, 자외선의 높은 에너지가 ‘사이클로뷰텐’ 골격체에 첨가된 작용기에 영향을 줘 다양한 작용기를 갖는 사이클로뷰텐 화합물을 합성하는 데 한계가 있었다. 

  박철민 교수 연구팀은 낮은 에너지를 갖는 청색 가시광선과 이리듐(Ir) 광촉매를 이용해 사이클로뷰텐 화합물을 합성했다. 이 방법을 이용해 작용기가 붙은 사이클로뷰텐 화합물을 최대 99%의 효율로 얻었다. 자외선에 의한 작용기 손상 때문에 첨가 할 수 있는 작용기 종류에 제한이 있었는데 그 문제 또한 극복했다.

  연구를 주도한 하수진 자연과학부 석박사통합과정 연구원은 “탄소 원자 2개가 이중결합 이중결합: 유기화합물의 골격이 되는 탄소 원자의 경우, 원자의 최외각 전자가 4개 있다. 탄소 원자는 최외각 전자를 서로 ‘공유’하는 형태의 결합을 하는데, 최외각 전자 중 2개를 서로 공유 하는 결합을 이중 결합(총 4개의 전자가 참여)이라 한다. 이중결합은 파이결합 하나와 시그마 결합 하나로 이뤄진다. 알켄은  적어도 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합(C=C)을 가지는 유기 화합물 전체를 이르는 말이다. 
된 ‘알켄’과 삼중결합 삼중결합: 최외각 전자 4개 중 3개의 전자가 참여하는 결합. 하나의 시그마 결합과 두 개의 파이결합으로 이뤄진다. 알카인은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합(C≡C)을 가지는 유기 화합물 전체를 이르는 말이다. 
된 ‘알카인’의 고리첨가반응(cycloaddition, 고리모양이 만들어지는 반응)을 이용해 사이클로뷰텐을 합성하는데 성공했다”고 설명했다. 연구팀은 범밀도함수이론으로 가시광선과 이리듐 광촉매에 의한 사이클로뷰텐 합성 원리를 규명했다. 가시광선의 에너지를 받아 들뜬 상태가 된 이리듐광촉매가 ‘알카인’이 아닌 ‘알켄’의 전자를 먼저 활성화 시켜 고리첨가반응이 일어난 것으로 밝혀졌다.

  연구팀은 동일한 기법으로 실제 약물과 센서용 재료로 응용 가능한  ‘1,3 다이엔’ (1-3 diene) 1,3 다이엔 (1-3 diene): 분자 안에 탄소-탄소 이중결합을 2개 가진 화합물을 다이엔이라 한다. 탄소 원자를 직렬이중 결합이 시작되는 첫번째 탄소로부터 세 번째에 위치한 탄소에 다른 한 개의 이중결합이 있는 물질을 1,3 다이엔이라 한다.
 골격체도 합성했다.  ‘고리를 만드는 반응’과 만들어진 ‘고리를 열어주는 반응’을 순차적으로 일으켜 ‘쿠마린’과 ‘2-퀴놀론’을 작용기로 갖는 ‘1,3 다이엔’을 합성한 것이다. 쿠마린은 지혈작용을 하는 천연유래물이며, 2-퀴롤론은 퀴롤론계 항생제의 원료인 4-퀴롤론의 이성질체(isomer) 이성질체: 분자식은 같지만 입체 구조가 다른 물질 
이다. 또 합성된 ‘1,3 다이엔’을 가열할 경우 중금속 등을 감지하는 ‘유기 형광 센서 재료’로 적합한 파이 시스템(π–system, 파이 결합이 여러 개인 물질) 화합물을 만들 수 있었다. 

  박철민 교수는 “이번 연구를 통해 각종 약물과 천연유래물질의 핵심 구조인 사이클로뷰텐의 새로운 합성 방법을 개발했다”며 “개발된 합성법을 이용하면 다양한 작용기를 갖는 사이클로뷰텐 골격체를 만들 수 있어 약물뿐만 아니라 각종 화학 제품 개발에도 사용 될 수 있을 것”이라고 기대했다. 

  이번 연구는 한국연구재단과 UNIST 의 지원을 받아 수행됐으며, 연구 결과는 5월 19일(현지시각) 세계적인 학술지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 에 발표됐다.

(논문명: Alkyne-Alkene [2+2] cycloaddition based on visible light photocatalysis)


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